Einfluss von neuen Pharmaka auf die Reifung von Kollagenfasern

Projektidee und Zielstellung

Kollagene sind der Hauptbestandteil der extrazellulären Matrix (EZM). Sie bilden ein stabiles Netzwerk aus Faserverbünden, das Geweben Zugfestigkeit verleiht und den Zusammenhalt von Zellen im Gewebe ermöglicht. Infolge von chronischen entzündlichen Prozessen kann es jedoch auch zu einer ungeregelten, verstärkten Bildung von Kollagen durch Fibroblasten kommen. Diese fibrotischen Prozesse verändern die Gewebezusammensetzung bis hin zum Funktionsverlust der betroffenen Gewebe. Häufig ist dann eine Organtransplantation die letzte Möglichkeit einer Behandlung. Ziel des vorliegenden Projektes ist es daher, die Bildung und den Abbau von Kollagen und auch anderen Komponenten der EZM zu untersuchen und vor allem Wege zu testen, die Fibrose zu unterdrücken. Im Vordergrund stehen hierbei Enzyminhibitoren der Proteasen Meprin β und α.

Herangehensweise

Das Fraunhofer IZI, Außenstelle Halle hat Inhibitoren hergestellt, die die Enzyme Meprin β und α hemmen. Meprine sind interessante Zielproteine für die Wirkstoffentwicklung, da sie bei verschiedenen Prozessen der Gewebeveränderung eine Rolle spielen. Beispielsweise konnte durch uns gezeigt werden, dass diese Inhibitoren die Nieren vor den Folgen einer durch Cisplatin induzierten Nierenschädigung schützen können. Im vorliegenden Projekt sollen diese Inhibitoren in Zellmodellen der Kollagenreifung eingesetzt werden, um die Rolle von Meprin näher zu untersuchen. Ziel soll es sein, anhand dieser Modellsyteme solche Verbindungen zu selektieren, die die Reifung von Kollagen unterdrücken. Gleichzeitig soll untersucht werden, welche anderen Proteine der EZM durch Meprin gespalten werden. Die so selektierten Verbindungen sollen in einem nächsten Schritt zusammen mit Partnern in präklinischen Modellen hinsichtlich der anti-fibrotischen Aktivität charakterisiert werden.

Ergebnisse/Suche nach Projektpartnern

Das Projekt zielt auf die Entwicklung neuer Wirkstoffe ab, die bei chronischen Prozessen der Gewebeumbildung eingesetzt werden können. Unsere derzeitigen Ergebnisse zeigen, dass die Enzyme Meprin β und α gezielt (selektiv) adressiert werden können. Nach der geplanten Vorselektion der Verbindungsklassen suchen wir nach Industriepartnern, die gemeinsam mit uns die präklinische Entwicklung dieser Verbindungen bis hin zur klinischen Testung voranbringen.